¿Estamos inflamados? La relación entre el Estilo de vida, la inflamación crónica mínima (sistémica y localizada) y la salud.

¿Estamos inflamados? La relación entre el Estilo de vida, la inflamación crónica mínima (sistémica y localizada) y la salud.

El estilo de vida moderno (diametralmente opuesto al que estamos genéticamente adaptados) es capaz, a través de diversos mecanismos, de inducir una respuesta inflamatoria crónica sistémica de bajo grado la cual a su vez favorece la resistencia a la insulina, y ambas están relacionadas con un mayor riesgo de padecer el síndrome metabólico y las enfermedades crónicas de la civilización (enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades respiratorias, trastornos mentales, enfermedades autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas [p ej: enfermedad de Alzheimer]; complicaciones del embarazo [Diabetes gestacional, pre eclampsia] y diversos cánceres [de mama, colorectal y páncreas]).

La inflamación aguda es una serie de eventos que ocurren en el organismo ante una invasión de patógenos, daño de tejidos o ambos; persigue aislar, destruir o inactivar a los invasores, remover desechos y preparar el camino para la subsecuente reparación o sanación. A lo largo de toda la evolución y la historia del Homo sapiens, especialmente cuando no existían los medicamentos ni los antibióticos, la reacción inflamatoria aguda fue fundamental para la supervivencia de la especie.

La biología molecular y celular, y la lipidómica han enriquecido los conocimientos tradicionales sobre los mecanismos de la inflamación aguda (activación de leucocitos, eicosanoides clásicos {prostaglandinas [PGs] y leucotrienos [LTs]}); dado que se han identificado nuevos mediadores lipídicos, nuevas citoquinas (p ej: IL-10, TGFB), gases (p ej: NO, CO), y nuevos roles para los nucleósidos, nucleótidos y fosfato de poli isoprenilo.

Desde el año 2004 un grupo de investigadores de la Universidad de Harvard liderados por el Dr. Serhan, introducen el término RESOLEÖMICA para referirse a la inflamación aguda, autolimitada, ejecutada y controlada por el sistema inmunológico (innato) y regulada por los sistemas nervioso (autónomo) y endocrino (eje hipotálamo- hipófisis- suprarrenal). Serhan divide a la inflamación aguda en 3 fases: Iniciación, Resolución y Terminación. 

Para este resumen es suficiente destacar que en el primer paso (fase de Iniciación), en los glóbulos blancos (PMNs) se observa la activación del NFKB, la síntesis de eicosanoides proinflamatorios (LTB4 y PGE2) y el inicio de la inflamación. En el segundo paso (fase de resolución) los PMNs sintetizan eicosanoides anti inflamatorios (lipoxinas, PGD2 y PGF2a) y otros metabolitos (resolvinas, neuroprotectinas y maresinas) derivados de ácidos grasos omega 3 (EPA y DHA). En el tercer paso (fase de terminación) los mediadores anti inflamatorios (p ej: lipoxinas) alcanzan niveles que les permiten inhibir la infiltración (de PMNs) y la actividad (de las células citotóxicas) de los glóbulos blancos y atenuar la acumulación de factores inflamatorios (NFKB y AP-1).

El mantenimiento del sistema inmunológico y su respuesta inmune es bioenergéticamente costoso para el organismo. El consumo de calorías por el sistema inmunológico representa el 23% del metabolismo basal cuando se encuentra en estado inactivo, el 30% en estado activado y hasta el 50% durante la sepsis. Dado que el 69% de las calorías requeridas por el sistema inmunológico provienen de la glucosa, y que esta es también el principal combustible del cerebro (el primer órgano en la jerarquía de distribución de glucosa) se hace imprescindible un mecanismo de redistribución de energía en estos períodos de inflamación/ infección para privilegiar al cerebro y al sistema inmunológico aun a costa del sacrificio del hígado, bazo, riñones, músculos e incluso del corazón.

Desde el punto de vista evolutivo surge la “resistencia a la insulina” como un mecanismo de redistribución de energía. Las principales moléculas implicadas son el factor nuclear kappa beta (NFKB) y su precursor el IKK.  Este actúa sobre el sustrato del receptor de insulina (IRS) (fosforilando la serina) para inhibirlo y generar la RI. De este modo se inhibe el transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno y proteínas, y se estimula la lipólisis y la neoglucogénesis.

La RI durante la evolución del homo sapiens representó un reto fisiológico fundamental que condujo a la integración y coordinación de la respuesta inmunológica e inflamatoria con la regulación del metabolismo.

Algunos de los objetivos de la RI son:

1. Redistribución de nutrientes ricos en energía durante la activación del sistema inmunológico. Privilegiar el aporte de glucosa al cerebro y al sistema inmunológico activo y ofertar ácidos grasos a los órganos que desarrollan resistencia a la insulina.
2. Limitación de la respuesta inmunológica. Durante una infección aguda se producen cambios muy particulares en las grasas de la sangre (lipoproteínas séricas). Algunos de esos cambios incluyen la elevación del colesterol malo (LDL-C). Ello busca facilitar que los fosfolípidos del LDL (y VLDL) capten los lipopolisacáridos (LPS) de la pared celular de algunas bacterias (gram negativas) evitándose de esta manera la activación de glóbulos blancos (monocitos) inducida por LPS (y la secreción subsiguiente de sustancias que favorecen la inflamación); y se favorece la eliminación de LPS por vía biliar.
3. Reparación del daño. La disminución del colesterol bueno (HDL-C) y del transporte reverso del colesterol promueven la acumulación de colesterol en los tejidos para favorecer la síntesis de cortisol en las glándulas suprarrenales y para la síntesis de las membranas celulares que se lesionaron por la infección.

Los cambios en el metabolismo causados por la inflamación ilustran la íntima relación entre nuestro sistema inmunológico y nuestro metabolismo. Es el caso de la “Hiperlipidemia de la sepsis” caracterizada por  la elevación de los triglicéridos y del LDL-C y la disminución del HDL-C (un perfil dislipidémico francamente aterogénico). Pero debe destacarse que esta relación fisiológica entre el sistema inmune y el metabolismo está diseñada para ser beneficiosa solo si es de corta duración. Ya que si se activa crónicamente durante largos períodos de tiempo puede causar el síndrome metabólico y sus secuelas.

Los cambios derivados de la revolución industrial desde hace casi 200 años han obligado a nuestra fisiología y a nuestros genes a operar de por vida en un ambiente y un estilo de vida completamente diferente a aquel para el que fueron diseñados. Estamos contemplando un conflicto entre nuestro estilo de vida moderno y nuestro antiguo genoma. El estilo de vida occidental (sedentarismo, alimentación moderna, exceso de estrés, etc.) es el principal responsable de la exposición a disparadores inflamatorios falsos y a la inducción de diversos trastornos de la resoleómica que impiden su capacidad de resolver la inflamación aguda (por una respuesta subóptima o supramáxima), provocando de esta manera la activación de una inflamación crónica o no resuelta conocida como inflamación de bajo grado sistémica crónica. Y esta incrementa el riesgo de desarrollar el síndrome metabólico y diversas enfermedades crónicas (cardiovasculares, respiratorias, mentales, autoinmunes, diabetes,  y cáncer).

El estrés psicoemocional tan habitual en el mundo moderno puede activar crónicamente la fase 1 de la inflamación ya que se acompaña de niveles elevados de NFKB y de citokinas pro inflamatorias (TNF alfa e IL-6). Esto ha sido demostrado en esposos que cuidan a sus parejas con enfermedad de Alzheimer (con secuelas inflamatorias permanentes) y en familiares de pacientes con tumores cerebrales. También en personas que se quejan de estrés laboral y síndrome del burnout, en personas con bajo estatus socioeconómico, en adultos con historia de maltrato infantil y en adultos mayores con aislamiento social percibido.

La alimentación moderna occidental se caracteriza por una elevada ingesta de azúcares (de elevado índice glicémico), alimentos fritos, lácteos altos en grasa, y cereales refinados. Esos alimentos están asociados a niveles más elevados de biomarcadores pro inflamatorios tales como TNF-α, IL-1β, IL-6 y PCR.

Algunos factores nutricionales que alteran la resoleómica son:

• El aumento de la relación de ácidos grasos omega 6/ omega 3 ingeridos.
• Una elevada ingesta de ácidos grasos saturados.
• Elevada ingesta de carbohidratos refinados.
• Ingesta de ácidos grasos trans producidos industrialmente
• Reducción en la ingesta de Mg y vitaminas D y K.
• Ingesta no balanceada de antioxidantes.
• Mayor ingesta de antinutrientes (p ej: lectinas y saponinas).
• Alteración en la ingesta de fibra dietética.
• Déficit en la ingesta de ácidos grasos omega 3 provenientes de pescados.
• Baja ingesta de frutas y vegetales.

No es de extrañar que la dieta occidental convencional tenga un elevado potencial pro inflamatorio en el índice dietético inflamatorio de la Universidad de Carolina del Norte.

El NFkB es una molécula de señales que se eleva en el sedentarismo (y en los músculos envejecidos) y participa en la atrofia de los músculos esqueléticos inducida por el sedentarismo.

El tabaquismo induce una respuesta inflamatoria. La nicotina del tabaco se acompaña de elevación en los niveles de NFKB. En Linfocitos expuestos a baja intensidad del humo del cigarrillo se induce la activación del NFKB.

La ingesta crónica de alcohol se acompaña de un estado proinflamatorio caracterizado por el incremento en la actividad del NFKB, de TNF-α y de la sensibilidad a los lipopolisacáridos (LPS).

Otras condiciones que se asocian a un estado proinflamatorio son: la resistencia a la insulina, el estrés oxidativo, la obesidad y el sobrepeso, y la disbiosis bacteriana intestinal.

Se han detectado niveles elevados de TNF alfa en la sangre y en los tejidos periféricos de ratones con resistencia a la insulina. Y esta es ahora reconocida como una enfermedad inflamatoria crónica.

Durante el estrés oxidativo se produce daño oxidativo de lípidos, ácidos nucleicos y proteínas por lo cual se altera la estructura y función de constituyentes celulares clave lo cual produce la activación de la vía del NFKB.

La obesidad y el sobrepeso (incluso en obesos metabólicamente sanos) inducen la activación del NFKB y de diversos mediadores inflamatorios en algunas células (adipocitos y macrófagos) que infiltran al tejido graso (adiposo). De esta manera se puede activar crónicamente la fase 1 de la inflamación.

La flora bacteriana intestinal es dependiente de la composición de la dieta y de la administración de algunos antibióticos (entre otros factores). Los trastornos de la flora intestinal relacionados con la presencia de bacterias Gram negativas pueden inducir la liberación de lipopolisacáridos (LPS) o endotoxinas. Estas atraviesan la mucosa gastrointestinal alcanzando la circulación general, pudiendo en el hígado y el tejido adiposo (especialmente en algunos glóbulos blancos {macrófagos y células dendríticas}) activar el NFKB y su respuesta pro inflamatoria. Los niveles circulantes de LPS se asocian con concentraciones elevadas de citokinas pro inflamatorias (TNF-α e IL-6) en las células grasas (adipocitos).

Debe haber alguna relación entre diversos trastornos de la flora intestinal y algunas enfermedades inflamatorias metabólicas. Llama la atención que los niveles circulantes de LPS sean 20% superiores en personas con obesidad o intolerancia a la glucosa y hasta 125% mayores en personas con diabetes mellitus tipo 2 (cuando se compara con personas delgadas).

Una dieta rica en carbohidratos o rica en grasas se acompaña de una mayor secreción de LPS y de la expresión de NFKB.

Las manifestaciones tempranas de la inflamación crónica de bajo grado incluyen: fatiga, evitación de actividad física, aislamiento social, disminución de la líbido, hiper o hiposomnia, comportamiento obsesivo, sensibilidad a la adicción y emocionalidad plana. Su estado más avanzado puede observarse en el síndrome metabólico y las diversas enfermedades crónicas de la civilización (enfermedades cardiovasculares, diabetes, enfermedades respiratorias, trastornos mentales, enfermedades autoinmunes y cánceres).

Desde el punto de vista bioquímico algunos exámenes de laboratorio que pueden solicitarse son: PCRUS, interleucina (IL) 1β, IL-6, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), HOMA- IR, y perfil lipídico.

La clave  de la prevención o el tratamiento de la inflamación crónica de bajo grado pasa por la adopción de un estilo de vida saludable o “anti inflamatorio”. Ello implica:

1. Ejercicio físico regular. El ejercicio físico aeróbico de intensidad leve, moderada e intensa se acompaña de una reducción directamente proporcional de diversos marcadores inflamatorios (TNF, IL-6 y PCR).
2. Adoptar la dieta mediterránea. Mejorar la calidad de las grasas ingeridas (pescados o aceites de pescados, Grasas monoinsaturadas o Aceite de oliva); Mejorar la relación grasas omega 6/ omega 3); Elevar la ingesta de fibra (insoluble); Consumir Nueces, pasas, huevos, frutas y vegetales, carnes magras (salvajes), proteínas de la soya, chocolate oscuro, hierbas y especies, Te/ te verde,  Capsaicina (picante/ pimienta), ajo, alimentos de bajo índice glicémico y Calcio de la leche. Esta es la alimentación con un bajo potencial pro inflamatorio en el índice dietético inflamatorio de la Universidad de Carolina del Norte.
3. Las técnicas para el control del estrés que inducen la respuesta de la relajación se acompañan de la disminución en la activación del NFKB, de la respuesta inmunológica y de la IL-7, probablemente asociadas (entre otras causas) a una mayor producción  (en la fracción exhalada) de óxido nítrico.
4. Restringir la ingesta de alcohol y de calorías (si inicialmente es excesiva).
5. Identificar y corregir las anomalías de la flora intestinal.
6. Alcanzar el peso ideal puede contribuir a disminuir el estatus proinflamatorio de las personas con obesidad y sobrepeso. En un grupo de mujeres obesas no diabéticas la reducción del 5% del peso (con dieta y ejercicio) se acompaño de la disminución de la activación del NFKB en 38.1%, del TNF alfa en 24%, y de la PCR en 49%.

Primero surgió el ambiente hace millones de años. Luego apareció el homo sapiens con su genoma adaptado a ese ambiente y estilo de vida. El muy lentamente cambiante genoma humano ha estado expuesto a los cambios del ambiente y el estilo de vida de la revolución agrícola y la revolución industrial generando un conflicto que no genera toxicidad aguda ni muerte inmediata, pero a largo plazo se traduce en una elevación de la mortalidad principalmente después de la edad reproductiva. El principal responsable de este fenómeno es la inflamación crónica sistémica de bajo grado ya que es la base de la mayoría de las enfermedades modernas centradas en el síndrome metabólico y su “cuarteto de la muerte” (exceso de peso, trastornos del metabolismo de la glucosa, hipertensión y dislipidemia aterogénica). Ya que no podemos darnos el lujo de esperar a  que nuestros genes se adapten al estilo de vida moderno insano es fundamental seguir el estilo de vida para el cual está adaptado nuestro genoma. Ese es el secreto para disfrutar de una óptima calidad de vida, prevenir las enfermedades crónicas y su discapacidad asociada y alcanzar el envejecimiento saludable.

Dr. Ricardo Mendoza Guerrero.

Médico Especialista en Medicina Interna y Endocrinología.

Caracas 4 de Agosto de 2017.

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